CPU前沿｜最新科研进展

栏目介绍

　　《最新科研进展》主要向您报道上一个月的药大最新科研进展。希望能方便广大CPUer更多了解药大科研情况。科技创新，砥砺前行。（以下文章按照学科排序。）

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Hepatology | 孔令义教授团队在肝脏病学顶级期刊Hepatology发表肝癌发病新机制的研究成果

　　近日， 肝脏病学领域权威期刊Hepatology(影响因子14.079)在线发表了中国药科大学孔令义教授团队最新研究成果——DEAD Box Protein 5 Inhibits Liver Tumorigenesis by Stimulating Autophagy via Interaction with p62/SQSTM1。孔令义教授为本文的通讯作者。据悉，根据最新的JCR分区，Hepatology杂志在胃肠病学&肝脏病学分区的80种期刊中名列第5。

　　此项工作中，孔令义教授团队深入研究了肝细胞癌中DDX5 (DEAD box protein 5)表达水平与自噬的关系。此项研究发现DDX5可以与自噬受体p62发生相互作用，从而促进自噬以及抑制肿瘤发生。而临床上接受肝癌切除手术的病人中DDX5的低表达与较差的预后有关。后续的体内外实验结果表明，DDR5沉默后会促进肿瘤细胞的生长和肿瘤的发生。深入研究发现DDX5与p62结合从而干扰p62与TRAF6的相互作用。研究团队又进一步确定了DDX5与p62的结合位点。后续又发现miR‐17‐5p可以下调DDX5。在动物模型中，抑制miR‐17‐5p的确可以抑制肿瘤生长。

　　此项研究工作将miR‐17‐5p，DDX5，p62/TRAF6以及自噬和肝细胞癌联系起来，为肝细胞癌的治疗提供了崭新的思路。

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Chem. Sci. & Adv. Mater. | 黄张建、张奕华团队在选择性、靶向性释放NO研究方面取得新进展

　　黄张建研究员和张奕华教授团队近期分别在化学和材料学权威期刊Chemical Science(影响因子9.063)和Advanced Materials(影响因子21.950)上报道了他们在选择性、靶向性释放NO研究方面取得的最新成果，两篇论文均被期刊选为“封面文章”（front cover）。

　　针对三阴乳腺癌（TNBC）的特点，该团队设计、合成了可被TNBC细胞中过表达的赖氨酰氧化酶（LOX）所激活并在原位释放高浓度NO的化合物3f。该化合物不仅选择性地抑制TNBC增殖，还有效阻止了TNBC转移。论文首次研究发现，NO供体可作为表观遗传调节剂，调控miR-203/RAB22A表达，阻止细胞微囊泡（MVs）的形成，从而抑制TNBC的侵袭和转移。相关成果以“O2-3-Aminopropyldiazeniumdiolates suppress the progression of highly metastatic triple-negative breast cancer by inhibition of microvesicle formation via nitric oxide-based epigenetic regulation”为题于2018年8月3日在Chemical Science上发表。本文特别献给我国化学制药、药物化学专业的创建人之一彭司勋院士，以庆贺他百岁寿诞。

　　此外，该团队与华东理工大学李永生教授合作，基于细胞靶向策略，以含有二硫键的有机-无机杂化纳米胶束PDHN为载体，制备了一种具有氧化还原/酶双重响应释放NO的纳米化合物QM-NPQ@PDHN。该化合物在血液循环中具有较高的稳定性，可以靶向性地转运至肿瘤组织，选择性地被肿瘤细胞过表达的谷胱甘肽转移酶（GSTπ）激活，释放高浓度的NO，杀伤肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，具有高效、低毒的特点。相关成果以“Dual intratumoralredox/enzyme‐responsive NO‐releasing nanomedicine for the specific, high‐efficacy, and low‐toxic cancer therapy”(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201704490)为题于2018年6月11日在Advanced Materials上发表。此项研究为设计、合成具有靶向转运作用的NO供体型抗肿瘤药物供了一条新思路。

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J Med Chem | 李志裕、卞金磊团队发表谷氨酰胺酶抑制剂研发领域综述文章

　　近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影响因子 6.253)在线发表了中国药科大学药学院药物化学系李志裕、卞金磊团队最新综述文章——Overview of the development of Glutaminase Inhibitors: Achievements and Future Directions。课题组博士研究生徐熙同学为本文的第一作者，李志裕教授、卞金磊博士为共同通讯作者。

　　近年来，随着肿瘤代谢领域的研究日渐火热，谷氨酰胺的代谢研究也日益得到学术界的重视。早前研究表明，谷氨酰胺酶(GLS)是谷氨酰胺代谢过程的重要的酶，其主要作用就是将谷氨酰胺转化为谷氨酸盐。鉴于谷氨酰胺在肿瘤代谢中具有关键的作用，因此，GLS也成为了肿瘤代谢领域药物研发的热门靶点。但是，目前为止仅有一个化合物(CB-839)进入了临床研究阶段用于治疗晚期实体瘤和血液疾病。

　　本文从GLS抑制剂的潜在结合位点、小分子抑制剂的发现手段和策略等角度，深入剖析了GLS抑制剂研发所面临的瓶颈，力求为后续的GLS抑制剂研究提供参考。

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J Med Chem |蒋晟教授团队发表PD-1/PD-L1抑制剂研发进展综述文章

　　近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影响因子 6.253)在线发表了中国药科大学药学院药物化学系蒋晟教授团队的最新综述性文章——Development of Inhibitors of the Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death-ligand 1 Signaling Pathway。博士研究生王天宇同学是本文的第一作者，蒋晟教授为通讯作者，李诤博士也是本文的共同作者之一。

　　过去的二十年中，肿瘤免疫学的发展突飞猛进，其中以PD-1/PD-L1为靶点的药物研发取得了极大的成功。但是目前针对PD-1/PD-L1的靶点的药物主要是抗体类药物。因此，蒋晟教授在此文中主要总结了基于多肽结构和非肽类小分子PD-1/PD-L1抑制剂的最新研究进展。此外，团队还详述了小分子抑制剂的设计思路，并进行了展望。

　　随着肿瘤免疫的新药的不断涌现，这一领域的小分子抑制剂的研究的日益火热。针对其他与肿瘤免疫有关的靶点的小分子药物的研发也将成为抗肿瘤药物研发的重要方向。

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J Med Chem | 张灿教授团队报道VDR激动剂抗肝纤维化最新成果

　　近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影响因子 6.253)在线发表了中国药科大学药物科学研究院院长张灿教授团队的最新科研成果——Design, Synthesis and Antifibrosis Activity in Liver of Nonsecosteroidal Vitamin D Receptor Agonists with Phenyl-pyrrolyl Pentane Skeleton。王聪博士和王斌博士为共同第一作者，张灿教授为通讯作者。

　　张灿教授近年来在VDR激动剂领域的研究取得了丰硕的成果，今年早些时候在J Med Chem发表了VDR激动剂抗肿瘤的研究成果。而在此项工作中，研究团队聚焦肝纤维化这一研究热点，设计、合成了一系列具有苯基吡咯基戊烷骨架的新型VDR激动剂。活性测试发现有七个化合物具有抑制胶原沉积和纤维化相关基因表达的活性，其中编号15a的化合物活性最优。随后对化合物15a进行了深入的研究。病理组织切片结果显示15a可以有效预防由四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的发展。值得注意的是，化合物15a相对于阳性药毒性更小。具有深入研究和开发的潜力。

　　此项工作为抗肝纤维化药物研发提供了新视角，有望推动这一领域新药的研发。

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　　《最新科研进展》栏目旨在整理药大最新科研进展报道。诚挚希望各位老师如有新的信息可以于每月月底前将本月的科研进展发送至官微邮箱[e-mail]

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来源 | 公众号PhramHighlight

编辑 | 王丹阳